Prim. Priv.-Doz. Dr. Anton Ponholzer, Facharzt für Urologie und Andrologie

Einleitung

Das Prostatakarzinom ist in Österreich die zweithäufigste krebsbedingte Todesursache (Mortalität: 24,5/100000) und das häufigste Malignom (Inzidenz: 115,3/100000) bei Männern. Wie in zahlreichen anderen Ländern hat auch in Österreich die Inzidenz des Prostatakarzinoms in den vergangenen Jahrzehnten zugenommen. Dies ist hauptsächlich auf die Früherkennung bei asymptomatischen Männern durch das PSA-Screening zurückzuführen. Während durch das Screening primär lokal begrenzte Tumore festgestellt werden sollen, ist es jedoch leider nach wie vor häufig, dass Tumore erst im lokal fortgeschrittenen oder im fortgeschrittenen = metastasiertem Stadium entdeckt werden[i][ii]. Der folgende Artikel soll eine Übersicht geben über die aktuellen therapeutischen Strategien bei lokal fortgeschrittenem Prostatakarzinom sowie bei systemisch fortgeschrittenem Prostatakarzinom.

Das lokal fortgeschrittene Prostatakarzinom

staging

Die optimale Therapie des lokal fortgeschrittenen Prostatakarzinoms ist nach wie vor nicht eindeutig belegt. Ein wesentlicher Grund hierfür liegt in der Ungenauigkeit des klinischen stagings bei festgestelltem Prostatakarzinom. Zur Bestimmung der klinischen Tumorkategorie ist nach wie vor die digital rektale Untersuchung ein wesentlicher Pfeiler in der Diagnostik. Darüber hinaus sollten Patienten mit einem hohen Gleason-Score in der Biopsie (? 8) oder einer Kategorie klinisch T3/T4 vor einer weiteren Therapieentscheidung eine Kernspintomographie der Beckenorgane erhalten. Die diesbezügliche Technik ist derzeit als MRI mit Endorektalspule, dynamisches MRI, diffusionsgewichtetes MRI sowie als MR-Spektroskopie auf vielen Fronten in Entwicklung[iii]. An den meisten Abteilungen herrscht diesbezüglich ein unterschiedliches Standardvorgehen. Grundsätzlich ist die rektale Tastuntersuchung, wenn auch aus urologischer Sicht ein wesentliches Kriterium in der Entscheidung der Lokaltherapie, doch mit erheblichen Unsicherheiten verbunden. Aus radikal prostatektomierten klinisch-T3-Serien ergibt sich, dass in 9% bis 27% der Fälle mit einem pT2 Stadium gerechnet werden muss[iv][v]. Ebenfalls aus operativen Serien ist bekannt, dass bei lokal fortgeschrittenen Prostatakarzinomen die Rate positiver Lymphknoten mit 27% bis 48% bereits sehr hoch liegt[vi][vii]. In der klinischen Routine werden darüber hinaus Nomogramme eingesetzt. Diese sind auf Grund der unterschiedlichen Handhabung der Lymphadenektomie bezüglich der prädiktiven Wertigkeit des Lymphknotenstatus umstritten. Eine Abschätzung des Lokalbefundes ist jedoch auf Grund der großen Fallzahl der gängigen Nomogramme als realistisch und praktikabel einzustufen. Die aktuellsten und weithin gebräuchlichsten Nomogramme sind zur Prädiktion des lokalen Tumorbefundes die Partin-Tables, welche zuletzt 2007 upgedatet wurden[viii]. Aus den Partin-Tables ist darüber hinaus ersichtlich, dass bereits bei einem PSA unter zehn, ab einem Gleason-Score von 7 bei etwa einem Drittel der Patienten ein lokal fortgeschrittenes Tumorstadium zu erwarten ist.

Therapeutische Optionen

Als Therapieoptionen des lokal fortgeschrittenen Prostatakarzinoms muss grundsätzlich die radikale Prostatektomie in Erwägung gezogen werden. Diese ist nachgewiesenermaßen nicht nur ein kurativer Ansatz bei Patienten die präoperativ ein overstaging hatten (ca. 20% der präoperativ T3 suspizierten Patienten stellen sich postoperative als T2 Tumorenheraus) sondern auch wie in selektionierten Serien nachgewiesenermaßen bei T3-Tumoren. Darüber hinaus bietet der operative Ansatz die Möglichkeit bei einer speziellen Befundkonstellation eine adjuvante Radiatio mit 60-64 Gray zu applizieren.

Als ebenso potentiell kurativer Therapieansatz muss die primäre Radiatio erwähnt werden. Hier zeigt sich eine Übereinstimmung in der Literatur, dass Dosen ab 72 Gray verabreicht werden, wobei eine Dosiseskalation bis 86 Gray mit IMRT beschrieben ist. Darüber hinaus gilt beim Ansatz der primären Radiotherapie die konkomitante Applikation eines LHRH-Analogons für bis zu 3 Jahre bei Patienten mit mittlerem und hohem Risiko als state of the art. Bei Patienten bei denen ein primär potentiell kurativer Ansatz nicht eingeschlagen werden kann sollte eine Hormontherapie eingesetzt werden. Diese kann von der Applikation eines oralen Antiandrogens bis zur maximalen Androgenblockade das gesamte Spektrum beinhalten. Als vierte Möglichkeit gilt ein watchful waiting, speziell bei Patienten im fortgeschrittenen Alter mit niedrigen PSA-Werten (<50ng/dl) sowie einer langsamen PSA-Verdoppelungszeit (<1Jahr) mit der therapeutischen Möglichkeit einer verzögerten Hormontherapie.

Radikale Prostatektomie:

Wie in der Meilenstein-Studie von Holmberg et al sowie in der Folgeanalyse von Bill-Axelson et al[ix] ist die radikale Prostatektomie in lokal begrenzten Tumorstadien eine kurative Therapie. Im skandinavischen Trial, der 695 Männer randomisiert in eine Studie Operation versus active surveillance einschloss, wurde bei einer Rate von T3/T4-Tumoren von 46% eine signifikante Verbesserung des Gesamtüberlebens sowie des karzinomspezifischen Überlebens durch die Operation nachgewiesen. Dies gilt auch als Nachweis der therapeutischen Wirksamkeit der primären Operation bei Tumoren die nicht ausschließlich auf die Prostata beschränkt sind. In selektionierten Patientenserien[x] konnte sogar bei präoperativ klinisch als T3 klassifizierten Patienten ohne neoadjuvante und ohne adjuvante Therapie ein 10-jähriges biochemisches progressfreies Überleben von 50% dokumentiert werden. Als Vorteil der primären Operation wird heutzutage auch die Möglichkeit einer adjuvanten Radiatio bei Patienten mit einem T3-Stadium sowie positivem Schnittrand oder im Stadium T3b gesehen. Dieses Vorgehen ist in mehreren randomisierten Studien nachgewiesen. In einer europäischen Studie (EORTC 22911) zeigte sich bei 1005 Patienten mit diesem Tumorstadium über ein Follow-up von fünf Jahren eine signifikante Verbesserung des biochemischen rezidivfreien Intervalles von 74% versus 52% für die adjuvant bestrahlte Gruppe mit 60 Gray[xi]. In einer analogen Studie konnte in den USA in einem SWOG-Trial an 425 Patienten mit einem Follow-up von 12,6 Jahren beim selben Tumorstadium postoperativ eine adjuvante Bestrahlung mit 60 bis 64 Gray sogar nachweislich das Überleben verbessern. Dies zeigte sich in einem Überleben 74% versus 66% bei nachbestrahlten Patienten. Der survival-benefit wurde mit 1,9 Jahren angegeben, die number needed-to-treat mit 9,1[xii]. Die wesentliche Kritik an diesem wirksamen Vorgehen ist jedoch dass in etwa der Hälfte der Patienten ein overtreatment vorliegt, sodass derzeit randomisierte Studien zur Fragestellung adjuvante Radiatio versus PSA-gedriggerte Radiatio bei T3R1 oder T3p Patienten durchgeführt werden (MRC-Trial).

Primäre Strahlentherapie

Analog zur bahnbrechenden Arbeit um Holmberg und Bill-Axelson gibt es auch einen skandinavischen Trial der die Sinnhaftigkeit der primären Radiatio bei lokal fortgeschrittenen Prostatakarzinomen nachweist. In einer prospektiv randomisierten Studie konnte an 47 Zentren in Skandinavien bei 875 Männern mit einem T3-Stadium in einem Nachbeobachtungszeitraum von 7,6 Jahren die Bestrahlung mit 70 Gray versus Patienten mit lediglich antiandrogener Langzeittherapie die Prostatakarzinom-spezifische Mortalität von 23,9% auf 11,9% senken[xiii]. Beim lokal fortgeschrittenen Prostatakarzinom werden üblicherweise Dosen zwischen 72 und 86 Gray, abhängig von der Risikogruppe, in 35 bis 40 Fraktionen und Einzeldosen von 1,8 bis 2 Gray verabreicht. Mittlerweile gilt als erwiesen dass auch bei lokal intermediate und high-risk Tumoren die Dosiseskalation zu verbesserter Tumorkontrolle führt[xiv]. Darüber hinaus gilt im Rahmen der Strahlentherapie die Sinnhaftigkeit einer zusätzlichen LHRH-Therapie bei intermediate und high-risk Patienten als in mehreren Studien signifikant wirksam belegt. In derzeit zumindest fünf prospektiv randomisierten Studien zu dieser Fragestellung zeigt sich für das Gesamtüberleben ein signifikanter Vorteil für Patienten die zusätzlich zur Strahlentherapie des Prostatakarzinoms eine Hormonblockade erhielten (EORTC, RTOG85/31, RTOG86/10, RTOG92/02). Bezüglich eine abschließenden Bewertung zur Sinnhaftigkeit sowie Dauer der Hormontherapie bei lokal fortgeschrittenem Prostatakarzinom sei die europäische Studie von Bolla et al. erwähnt. Diese zeigte bei 1113 Patienten mit einem Follow-up von 6,4 Jahren bei lokal fortgeschrittenem Tumorstadium eine Senkung der Gesamtmortalität von 19 auf 15,2% bei Patienten die über 36 Monate ein LHRH-Analogon erhielten[xv]. In diesem Zusammenhang sei auch die EPC-Studie erwähnt. Diese zeigte bei lokal fortgeschrittenen Tumoren sowohl bezüglich des biochemischen progressionsfreien Survivals als auch bezüglich des Gesamtüberlebens einen signifikanten Vorteil bei Patienten mit Strahlentherapie plus lokal fortgeschrittener Erkrankung[xvi] sodass in diesem Setting in speziellen Indikationen auch eine antiandrogene Monotherapie zum Einsatz kommen kann.

Hormontherapie

Die wichtigste Studie sowie die wahrscheinlich einzige prospektiv randomisierte Studie seit Einführung des PSA zur Monitierung der Tumortherapie ist die EORTC-Studie 30891. In dieser Studie wurden 985 Patienten mit lokalisiertem Prostatakarzinom bei denen eine Lokaltherapie nicht angestrebt wurde entweder unmittelbar oder bei symptomiatischem Progress hormonabliert. Nach einen Beobachtungszeitraum von zehn Jahren zeigte sich bezüglich der Prostatakarzinom-spezifischen Mortalität ein nicht signifikanter Unterschied von 2,8% (29% in der verzögerten Behandlungsgruppe versus 26,2% bei den Patienten die primär entweder medikamentös oder chirurgisch kastriert wurden). Darüber hinaus zeigte sich in der Gesamtüberlebensstatistik ein signifikanter Vorteil von 25% (10-Jahresüberleben bei sofort Therapierten 36,1% versus 25% bei den Patienten mit verzögerter Therapie). Interessant ist darüber hinaus dass 50% der Patienten im verzögerten Arm nie eine Hormontherapie erhielten sodass in einer Folgeanalyse die primäre Hormontherapie für Patienten über 70 Jahre mit einem PSA-Wert unter 50ng/dl sowie einer PSA-doubling-time über einem Jahr nicht von einem primär frühen Hormonentzug profitierten[xvii].

Als Sonderfall sei noch erwähnt dass es lediglich eine prospektiv randomisierte Studie zur Fragestellung der frühen versus verzögerten Hormontherapie bei Patienten die sich einer Prostatektomie unterziehen und ein Lymphknoten-positives Stadium postoperativ haben. Die 1999 in dem New England Journal of Medicine publizierte Studie von Messing[xviii] und Mitarbeitern zeigte zwar einen Überlebensvorteil der frühen Hormontherapie im Stadium pN+ nach radikaler Prostatektomie, die Studie ist jedoch auf Grund einer Vielzahl von Kritikpunkten umstritten. So ist diese alte Serie im Wesentlichen in der prä-PSA-Ära entstanden. Die Ausdehnung der Lymphadenektomie wurde nicht definiert, auch nicht die Anzahl der entfernten Lymphknoten und die Rekrutierung der knapp 100 Patienten über 10 Jahre legt es sehr nahe, dass es in dieser Analyse einen hohen selection-Bias geben dürfte. Darum ist bei Patienten mit Lymphknoten-positivem Stadium nach Operation die optimale Therapiestrategie nach wie vor nicht festgelegt.

Das systemisch fortgeschrittene Prostatakarzinom

Bei Patienten, bei denen primär eine Lymphknoten-Metastasierung und eine Fernmetastasierung vorliegen, sprechen wir vom fortgeschrittenen Prostatakarzinom. Als Standardtherapie des systemisch fortgeschrittenen Prostatakarzinoms muss die Androgenablation angesehen werden. Diese ist vor allem unabdingbar bei symptomatischen Patienten. Grundsätzlich ist diese Therapieform beim fortgeschrittenen Prostatakarzinom in der Lage, die Progression zu verzögern und Symptome palliativ zu behandeln. Ein nachweislicher Effekt auf verbessertes Überleben ist jedoch nicht bewiesen[xix]. Im Falle einer Hormontherapie gibt es im Wesentlichen vier potentielle Möglichkeiten:

1. Die antiandrogene Monotherapie, diese ist jedoch bei metastasiertem Prostatakarzinom gemäß der gängigen Leitlinien nicht primär indiziert und sollte nur in ausgewählten Fällen in Erwägung gezogen werden.
2. Als Standardtherapie gilt die Androgenablation. Diese kann als Goldstandard nach wie vor durch eine chirurgische beidseitige Orchiektomie erfolgen. Als häufigste therapeutische Option wird jedoch die Applikation eines LHRH-Analogons gesehen. Hier ist seit letztem Jahr auch die Alternative eines LHRH-Antagonisten in Österreich am Markt.
3. Als dritte Therapieoption gilt die maximale Androgenblockade. In dieser Therapieform wird eine Androgen-Suppressionstherapie mit einer antiandrogenen Oraltherapie kombiniert. Diese Therapieform gilt jedoch bei nur sehr geringem Vorteil im 10-Jahresüberleben (2% bis 5%, je nach Tumorstadium) und einer signifikant erhöhten Nebenwirkungsrate nicht als Standardtherapie[xx].
4. Als vierte Therapieoption mit dem Ziel die Nebenwirkungen zu reduzieren sowie eventuell auch Selektion bei Prostatakarzinom Zellklone zum kastrationsresistenten Prostatakarzinom zu verzögern gilt auch die intermittierende Androgenblockade. Diese ist in den gängigen Guidelines zwar noch nicht als Standardtherapie etabliert, gilt jedoch in Expertenkreisen als mögliche Therapieform und nicht mehr als Studientherapie[xxi].

Nebenwirkungen

Unbestritten ist heutzutage auch die Vielzahl möglicher Nebenwirkungen einer AT oder AAT, eine Übersicht findet sich in einer aktuellen Publikation in Abbildung 1.

Während Urologen gute Kenntnisse bezüglich der sexuellen Nebenwirkungen (erektile Dysfunktion, Libidoverlust) und auch der negativen Auswirkungen auf die Knochendichte haben, werden nun immer deutlicher Auswirkungen auf den Glukose- und Lipidstoffwechsel publiziert, die gemeinsam mit Auswirkungen auf den Körperfettanteil zu einer Zunahme des metabolischen Syndroms und des kardiovaskulären Risikos resultieren. Immerhin ist eine AT gemäß einer US-amerikanischen Analyse bei 2,9% aller versicherten Männer laufend.

Dies führt neben einer nachgewiesenen Erhöhung der Frakturrate auch zu einer möglicherweise erhöhten Rate an kardiovaskulären Erkrankungen.

Eine internistische Abklärung vor Therapiebeginn ist jedoch gemäß einer Stellungnahme der amerikanischen Gesellschaften für Strahlentherapie, Kardiologie und Urologie derzeit noch nicht gefordert. Eine regelmäßige Kontrolle des Glukose- und Lipidstoffwechsels sollte aber kurzfristig angestrebt werden.

In ausgewählten Indikationen scheint die AAT bezüglich des Nebenwirkungsprofils hinsichtlich der Auswirkungen auf den Knochenstoffwechsel und die Körperfettverteilung der AT überlegen. Eine vorteilhaftere Situation bezüglich der sexuellen Funktionsstörungen ist wenig nachgewiesen und im Sinne einer verbesserten Gesamtlebensqualität nicht fundiert.

Die beste Möglichkeit, die vielfältigen Folgewirkungen einer AT oder AAT bei PCA zu minimieren, ist sicher die strenge Indikationsstellung, sowie die Prophylaxe potenzieller Probleme durch gegebenenfalls Vorstellung in einer Osteoporoseambulanz, Lebensstilmodifikationen und gesteigerte physische Aktivität.